SSC Napoli
El 22 de junio de 2013 pasó reconocimiento médico con el Napoli italiano, con lo que se confirmó su contratación. Debutó en la Serie A el 25 de agosto en el partido que el club azzurro ganó 3-0 con el Bolonia en el Estadio San Paolo, en cumplimiento de la primera fecha de la liga italiana; el belga entró en el segundo tiempo al minuto 71′ reemplazando a Marek Hamšík.1​ El 30 de octubre siguiente marcó su primer gol en Italia ante la Fiorentina (2-1 para el Napoli).2​ Marcó su primer doblete el 6 de enero de 2014, en el partido de local contra Sampdoria (2-0).3​ El 3 de mayo ganó la Copa Italia, anotando el tercer gol del Napoli (3-1) contra la Fiorentina en el Estadio Olímpico de Roma.4​ Al final de su primera temporada en Nápoles, totalizó 11 goles en la liga, más otros 2 en Copa Italia.

El 18 de septiembre de 2014 realizó un doblete contra el Sparta Praga (3-1) en la Liga Europea.5​ El 22 de diciembre ganó la Supercopa de Italia ante Juventus de Turín, aunque fallando en la tanda de penaltis.6​

El 17 de septiembre de 2015 realizó sus primeros goles de la temporada: un doblete ante el Club Brujas en el primer partido de la fase de grupos de la Liga Europea, que terminó 5 a 0 para el Napoli.7​ El 10 de diciembre marcó dos goles en el partido de vuelta de Liga Europea contra el Legia de Varsovia (2-5),8​ lo que permitió al equipo napolitano terminar la fase de grupos con récord perfecto. El 19 de abril de 2016 realizó su primer triplete en Serie A en la goleada de local por 6 a 0 contra el Bolonia.9​

Durante la temporada 2016-17 el futbolista belga logró repetir el buen rendimiento de la anterior. El 12 de agosto de 2016, en la primera fecha de la liga italiana, marcó un doblete contra el Pescara,10​ así como el 28 de septiembre le metió otros dos goles al Benfica en Champions League.11​ El 11 de diciembre su primer hat-trick en el Napoli contra el Cagliari como visitantes.12​ El 18 de diciembre consiguió su primer póker con el Napoli sobre el Torino como locales (5-3), saliendo como la figura del partido.13​ El 4 de febrero de 2017 otra vez logró marcar tres goles en el partido de local contra el Bolonia, que terminó con una goleada en favor del Napoli (1-7).14​ Marcó un gol también en los octavos de final de Champions contra el Real Madrid en el San Paolo (1-3).15​ Mertens se convirtió en un jugador esencial para el Napoli, jugando en la posición de «falso nueve» después de la lesión de Arkadiusz Milik, cuando Maurizio Sarri lo prefirió a Manolo Gabbiadini. Al final de la temporada totalizó 34 tantos y 46 presencias.

Su primer gol en la temporada 2017-18 ocurrió el 16 de agosto de 2017, durante el partido de tercera ronda clasificatoria de la Champions contra el Niza (2-0).16​ El 9 de octubre fue incorporado por primera vez a los 30 candidatos al Balón de Oro. La temporada se concluyó con un total de 49 presencias y 22 goles de Mertens.

El 2 de noviembre de 2018, en el partido de local contra el Empoli (5-1)17​ se convirtió en el máximo artillero belga en la liga italiana superando a Luis Oliveira. El 29 de noviembre, gracias al doblete marcado en el partido de Champions contra la Estrella Roja de Belgrado,18​ alcanzó los 100 goles con el Napoli, volviéndose también en el máximo goleador napolitano en las competiciones europeas, y los 200 goles totales en su trayectoria.